2026-10-16 20:52:01 砍柴网
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真实性无需净化而来
NREUL 稀土上转换接触淬灭传感技术分享，兼谈一次十五年的创业长距
——面向真实复杂生物基质的分子互作检测方法，兼发起合作与人才招募
我是谁，为什么要写这篇文章
我是滕磊，上海雷盟科科技有限公司创始人，长期专注于分子相互作用检测技术的研发。这篇文章的目向同行介绍我们团队历时两年多验证的 NREUL(纳米稀土上转换接触淬灭传感)技术，说明它目前能做什么、不能做什么，同时内容公开寻找合作。形式不限，个人、高校课题组、医院、企业、投资机构都欢迎联系。
在讲技术之前，我想先讲讲自己这些年走过的路，因为 NREUL 的诞生并不是一次灵光一现，而是十五年里三次认知转折的结果。
一、一段十五年的个人技术长距
2011年：BLI 中国首台原型机，分子互作检测的起点
2011年，我开发了 GATOR BIO 在中国的首个 BLI(生物层干涉测量)技术原型机。这是我进入分子相互作用检测领域的起点，也是我第一次近距离理解无标记检测技术的价値和工程实现难度。
2013年：生物芯片的探索与一次重要的失败
2013年开始，我投入到基于生物芯片的分子相互作用检测路线的探索中。尽管投入了大量精力，实际效果始终未能达到预期。这段经历给了我一个深刻的教训：如果检测环境偏离了真实的生物样本，再优雅的体外数据，在走向临床和产业转化的路上也可能站不住脚。这个认知，成为后来 NREUL 整个技术方向的出发点——我们要解决的不是“再做一个更精密的纯化体系检测工具”，而是“能不能在真实、复杂、未经处理的生物基质里看见分子真实的行为”。
2020年：转向稀土上转换材料，四年的积累
2020年，我加入复旦大学先进材料实验室，系统研究稀土上转换材料。上转换纳米颗粒独特的光学特性(反斯托克斯发光、窄带发射、长寿命、抗光漂白等)，让我意识到它们有潜力成为一种全新的分子相互作用检测手段。经过近四年的知识积累，我们在 2023 年 8 月至 2024 年 3 月完成了实验室阶段验证，取得了比较理想的结果一致性。
但在那个阶段，我们对信号背后真正的物理机理仍然不清楚。最初的解释是：分子结合过程中，上转换纳米颗粒形成了额外的非辐射弛豫通道——这个解释后来被证明并不够准确。
2026年：提出「构象调制淬灭」机理假说
经过约 26个月的反复实验、反复推翻与修正，2026 年 8 月，我们正式提出了「构象调制淬灭」——配体中继、构象调制驱动的接触振动弛豫淬灭——这一新的传感机理假说。它的核心逻辑是：在我们的检测体系中，被锁定在探针表面的配体(抗体)本身充当了一个「弛豫中继站」;靶标分子的结合会调制这个中继站的能量耗散效率，宏观上表现为可复现的、阶梯式的发光强度衰减信号。
这个假说没有解决所有问题，但它第一次为 NREUL 的信号起源提供了一个可以被证伪、可以被后续实验检验的理论框架。
如今，我和团队在上海雷盟科科技有限公司继续推动这项技术。我们的目标很朴素：通过无标记、原位、生理相关、多靶点分子相互作用检测，重新定义我们观察分子行为的方式。
二、行业现状：成熟技术的价値，与一个真实存在的缺口
SPR(表面等离子共振)是分子互作领域公认的金标准，几十年来支撑了全球大量新药开发和基础生物研究。BLI 作为重要补充，以浸入式检测架构在初筛场景被广泛使用;FRET/LRET 这类标记类技术，则更适合均相体系下的分子观测。这些技术都很成熟，也都很优秀。但在一线研发工作中，一个现实的「场景适配缺口」始终存在：
•SPR 依靠金属界面折射率变化输出信号，微流路体系对样本洁净度要求较高。高浊度全血样本容易带来整体折射率偏移、气泡、管路污染堆塞等问题，常规流程普遍需要离心、稀释、血浆分离等前处理，直接检测原始全血的应用门槛较高。
•BLI 相比 SPR 降低了流路堵塞风险，但多数复杂样本依然建议预处理;信号同样来源于等效界面厚度变化，无法直接触及构象层面信息。
•FRET/LRET 原理上必须满足供体-受体光谱重叠这一硬性前提，限制了探针设计空间;血液中血红蛋白、血细胞带来的吸收散射容易造成伪信号。
这些局限更多是「场景适配问题」，而不是技术本身的缺陷。国内分子互作仪器赛道的国产力量正在快速崛起，但多数方案是对上述成熟技术路线做工程优化，基于全新原创物理机理的传感体系仍然比较稀缺——这也是我们选择这条路的原因。
三、NREUL 技术底层：基于近场接触的振动弛豫淬灭
NREUL(Nanoscale Rare-Earth Upconversion-Luminescence-based Contact-Quenching Sensing，纳米稀土上转换接触淬灭传感)，整套体系基于团队自有专利矩阵：授权专利 CN119198650B，配套专利申请 CN120741426A、CN121674053A 等。经过两年多闭环实验，我们完整验证了「配体介导中继——构象调制」的近场接触振动弛豫淬灭机理。
核心机理要点
•不依赖 FRET/LRET 的偶极-偶极能量转移，无标记修饰，无需满足供体-受体光谱重叠这一硬性前提。其中一个应用方向将NaLuF4 基核-壳上转换纳米晶共价锚定在石英导光棒端面，构建固相传感界面;探针包被、修饰、封闭属于离线预处理。
•采用BLI的检测逻辑，96 孔板逐孔浸入孵育模式;探针依次经过捕获抗体、待测样本、标记抗体，在固-液界面完成多步特异性分子识别。
•抗原-抗体结合，驱动界面锁定的抗体发生构象重塑，同时挤压、重排界面水合层;通过配体中继效应逐步建立、放大非辐射振动弛豫通路，完现可复现的阶梯式发光强度衰减信号。
•关键的信号判别逻辑：全血基质带来的吸收、散射只会整体压低发光强度，不会产生特征性阶梯式动力学衰减指纹;结合时序动力学曲线和阴性对照，可把基质光学干扰与真实特异性分子识别信号区分开。
图1配体修饰的上转换材料和靶分子在连续时间间隔(Δt)内动态结合过程示意图
图2核壳上转换纳米晶体的TEM显微照片和石英光导棒传感探针的示意图
图3 石英导光棒反应-结合-数据过程示意图
四、我们已验证过的差异化能力
现阶段 NREUL 还是原型机 V1 版本，并未展现NREUL的完整形态，目前提供的是一套不同物理原理的观测维度，重点补齐「原始高浊度样本直接检测」这一细分场景。以下是我们已完成的几组对照实验，我们选择客观罗列能力与版本边界，而不是只讲好的一面。
1. 原始抗凝全血，免前处理直接检测
样本不离心、不稀释、不纯化，原始抗凝全血直接浸入探针完成检测。以 CRP(C 反应蛋白)为模型体系，阳性样本能采集到特异性指数淬灭动力学曲线;阴性对照组探针浸入同样全血，只出现小幅随机波动，无特异性衰减。我们也完成了白细胞介素 6(IL-6)三步免疫实验：探针依次与一抗、抗原、二抗结合，呈现清晰的三阶梯式发光衰减。
图4:全血CRP检测的发光动力学曲线。(A)CRP阳性全血样本单指数衰减拟合实验曲线(ExpDec1)。黑线：实验数据;红线：指数拟合曲线。(B)CRP测定用原全血测定的阴性对照，显示稳定的发光信号，无明显衰减。X轴：时间(单位为10秒)。Y轴：发光强度(a.u.)。
图5:白细胞介素6(IL-6)三步免疫测定的顺序动力学发光曲线。(A)与抗人IL-6一抗结合的探针。(B)抗人IL-6一抗与人IL-6抗原的结合。(C)在PBS缓冲液中测量的人IL-6抗原与第二抗体的结合。(D)在Tris缓冲液中进行的IL-6免疫测定的阴性对照试验;没有观察到特异性结合诱导的信号衰减。Y轴：发光强度(a.u.)。x轴表示面板A、C、D的时间，单位为40秒，面板B的时间单位为20秒。
需要坦率说明的是：原型机 V1 正启动与分子互作领域某头部企业头对头定量对标，当前动力学输出为系统表观参数，绝对定量标定与金标准参数之间的换算关系尚在建立中。
2. 96 孔浸入式光针架构，兼顾易用性与高浊度耐受
借鉴 BLI 操作简单的模式，使用石英导光光针逐孔浸入;收集信号由石英导光光针保护，面对含有血细胞、蛋白沉淀的高浊度样本，不存在信号遮蔽、吸收等风险，适配大通量样本筛查。同一套硬件同时支持实时动力学模式和稳态终点定量模式，为后续 IVD-POCT 转化提供技术基础。
图6 光针耗材上转换材料功能层包被与检测
3. 可观测构象-水合层关联的界面信息(原理层面潜力)
NREUL 的信号不只有结合导致等效厚度变化，源于配体构象改变、界面水合层重排带来的非辐射弛豫通路变化，原理上可以捕捉质量信号无法反映的界面微观行为。这部分目前仍主要停留在原理和机理假说层面，尚待更多实验数据支撑。
发光寿命、发射峰位偏移Δλ、等效厚度ΔD同步获取等，尚待V2完成。
4. 一套适配高噪声样本的数据解析规范
原始光谱做基线归一化，洛伦兹拟合提取特征峰强度，采用指数衰减模型拟合结合动力学。复杂基质样本噪声水平更高，我们采用约化卡方、残差平方和、校正决定系数等多项指标联合评估拟合质量，不单一依靠决定系数做结果采信。
图7 光谱数据解读流程
五、市场与应用洞察：
1. 基础科研：复杂真实基质条件下的分子行为观测
SPR 非常适合在纯化缓冲液环境下获取高精度的亲和力、动力学参数;而很多科研课题更关心的是：分子放到真实全血、高浊度体液之后，它的结合行为会如何变化?NREUL 可以同时使用不同发射波长的上转换材料，实现一个样品、一次检测多个靶点，与现有技术交叉印证，降低研发误判风险。现阶段原型机更多面向机理研究与方法学探索。
图8 不同发射波长的UCNP探针，可用于支持多靶点并行检测
2. IVD 与 POCT：一个渐进式的技术储备方向
POCT 行业长期希望减少样本前处理步骤。如果能跳过离心分离血浆这一环节，直接使用原始全血检测标志物，就可以简化床旁检测的操作流程。但从实验室原理验证走向成熟 IVD 产品，还要跨过方法学标定、批间一致性、临床大样本验证、法规注册等一系列门槛——目前这仍是一个技术潜力方向，而非已经商业化的成熟产品，我们对此有清醒认识。
3. 国产科学仪器：从机理源头创新
我国拥有稀土资源优势，上转换发光材料的国内研究基础深厚，但多数应用集中在成像领域。真正把稀土上转换材料做成底层传感仪器的原创路线并不多见。这是一条从机理源头创新的路，也契合国内高端生命科学仪器自主可控的发展方向。
六、公开寻求合作：不限形式，说诚欢迎各方
写这篇文章，除了把 NREUL 技术和两年多验证结果如实分享给同行，更重要的目的是寻求合作与资源。具体来说，我们正在寻找：
•科研合作：欢迎高校、科研院所、医院课题组就抗体筛选、生物标志物研究、药物-靶点互作、复杂基质分子行为观测等方向开展联合研究。
•头对头对标与方法学验证：欢迎分子互作领域的仪器厂商、第三方检测机构，与我们一起完成 NREUL 与 SPR/BLI 的头对头定量对标，共同推进方法学标准化。
•产业转化合作：面向 IVD、POCT 方向有转化经验的企业，欢迎探讨从原理验证走向产品化过程中的标定、批间一致性、临床验证、法规注册等环节的合作可能。
•人才加入：我们长期招募在光学仪器、稀土材料合成、免疫分析、动力学数据算法、生物医学工程等领域有经验或有强烈兴趣的伙伴加入团队，全职、兆职、顾问形式均可讨论。
•投资与资源对接：欢迎关注生命科学仪器国产化、原创检测技术方向的投资机构交流。
不限形式，不限个人、组织、机构、企业——只要您认同「真实性无需净化而来」这件事値得做，都欢迎联系我们。
七、技术公开说明与延伸阅读
整套 NREUL 技术、配体介导中继——构象调制接触振动弛豫淬灭机理知识产权归属上海雷盟科科技有限公司。本文内容仅用于学术交流与技术评审参考;任何商业实施、产业化落地，需取得权利方书面知识产权授权。
受篇幅所限，本文仅摘取核心内容分享。相关的仪器配置、纳米晶合成工艺、信号原理、数据拟合评价规范等技术细节，已整理为配套补充材料，感兴趣的同行可通过上海雷盟科技术有限公司官网下载页面或联系作者取得完整版：
结语
从 2011 年第一次接触 BLI 原型机，到 2013 年生物芯片路线上的挨折，再到 2020 年一头扎进稀土上转换材料，直到 2026 年提出「构象调制淬灭」机理假说——这是一条走了十五年的路，也还远没有走完。NREUL 现在只是一台原型机“初露峥嵘”，很多问题诚实地摆在那里：头对头定量对标没有做完，绝对定量标定还在路上，发射峰位移(delta-lambda)还不能稳定探测，荧光寿命的同步收集验证还没有完成。
但我们相信方向是对的：分子真正的行为，应该在它本来所处的环境里被观察到，而不是被净化之后才看得见。
欢迎各位同行交流、指正、合作。
